I got 99 problems but a DOAK ain’t one

Kaum einer kommt in der klinischen und präklinischen Tätigkeit an ihnen vorbei. DOAKs oder auch direkte orale Antikoagulantien genannt (NOACs = new oral anticoagulant, sagt man kaum noch, da Dabigatran bereits seit 2008 zugelassen ist und nach 12 Jahren jetzt nicht mehr so neu erscheint). Entwickelt wurden sie um das aufwendige Anpassen und Kontrollieren der Vitamin K Antagonisten (Warfarin: Coumadin®, Phenprocoumon: Marcumar® und Falithrom®), sowie die Injektionen bei den Heparinen unnötig zu machen. In der Klinik hat man üblicherweise 2 Probleme, meine Patient*innen haben ein DOAK eingenommen und ich hätte gerne, dass die Wirkung nachlässt, oder Patient*innen haben eine Indikation zur DOAK-Therapie und ich möchte es ansetzen. Um diese 2 Basic-Fragestellungen soll es heute gehen.

Fall 1:

Beginnen wir mit Adelheit. Sie ist 78 Jahre und ist seit einer Stunde nun stolze Besitzerin einer Hüftendoprothese bei Coxarthrose. Welche Vorgedanken sollte man sich zu Beginn der Thromboembolieprophylaxe machen ?

Welches Präparat passt zu unserer Patientin?

Da unsere Patientin aufgrund der eingeschränkten Mobilität, der abgelaufenen OP, ihres Alters und Geschlechts stark thrombosegefährdet ist, entschließen wir uns zur Antikoagulation. In dem Fall, dass wir keine Thromboseprophylaxe ansetzen, hätte Adelheit das Risiko zu 60 % einen tiefe Beinvenenthrombose (TVT) zu bekommen. Mit der Prophylaxe treten zu 5 % noch symptomatische TVTs auf. Es gibt derzeit auf dem europäischen Markt 4 zugelassene DOAKs, welche sich untereinander etwas unterscheiden. Zum Beispiel Edoxaban ist zur Thromboseprophylaxe bei Endoprothesenimplantation nicht zugelassen und kommt für unsere Patientin hier nicht in Frage.

Bereits seit 2008 sind Rivaroxaban und Dabigatran in Deutschland zugelassen worden. Apixaban wurde 2011 und Edoxaban 2015 ergänzt.

Bei Patient*innen, die über eine normale Nierenfunktion verfügen, beträgt die Halbwertzeit für Dabigatran, Apixaban, Edoxaban, und Rivaroxaban ungefähr 12 Stunden. (Betrixaban; HWZ ungefähr 24 Stunden, 2017 in den USA zugelassen Bevyxxa®).

Dosisanpassungen sollten bedacht werden bei einem Alter > 80 Jahre, Körpergewicht <50kg oder >120kg und bei eingeschränkter Nierenfunktion.

Muss ich die Wirkung mittels Laboruntersuchung kontrollieren ?

Die klassischen Gerinnungstest (INR, aPTT) werden von allen DOAKs beeinflusst. Das Ausmaß der Beeinflussung ist allerdings von vielen Faktoren abhängig – u.a. von den eingesetzten Testreagenzien. Das Ausmaß der Beeinflussung ist völlig unabhängig von der tatsächlichen Blutgerinnung! Die geringste Beeinflussung (der Gerinnungstests) findet unter Apixaban statt. Unter therapeutischer Apixaban-Einnahme können die Gerinnungstests durchaus auch mal normal sein. Für Dabigatran steht die ECT (Ecarin-Clotting-Time) zur Verfügung. Für die übrigen DOAKs der Anti-Faktor-Xa-Test. Diese Tests helfen lediglich zur Abschätzung der Pharmakokinetik, insbesondere bei Niereninsuffizienz. Sie können letztendlich nicht von allen Laboren durchgeführt werden und sagen nichts über die Blutungswahrscheinlichkeit aus. Daher ist die Bestimmung nur in Einzelfällen sinnvoll. Einige Zentren bieten Plasmaspiegelkontrollen an um die Operabilität der Patienten abschätzen zu können.

Wann darf ich die Medikamente nicht anwenden ? Kontraindikationen?

Dass man die Medikamente nicht bei aktiver Blutung und bestehender Allergie verordnet, sei hier nur der Vollständigkeit aufgeschrieben. Wenn Patient*innen starke Blutungen in der Anamnese hatten (z.B. GI-Blutungen) hilft zur Einschätzung des Blutungsrisikos der Has-Bled-Score. DOAKs sind in Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert, da sie teratogene Wirkungen zeigen. Zudem sind Edoxaban und Rivaroxaban erst ab 18 Jahren zugelassen.

Bei der Metabolisierung ist es wichtig über die Nierenfunktion unserer Patient*innen Bescheid zu wissen, um die Dosis gegebenenfalls anpassen zu können. Bei Niereninsuffizienz kann es zur Akkumulation der Medikamente kommen (Dabigatran 88 % renal metabolisiert > Edoxaban 50 % > Rivaroxaban 33% > Apixaban 27%). Ab einer GFR <30 sind DOAKs kontraindiziert (Edoxaban ist ab GFR < 15 nicht mehr zugelassen). Auch ein 2. gerinnungswirksames Medikament sollte bei Blutungsrisiko nur in Ausnahmefällen gegeben werden (z.B. bei Vorhofflimmern und relevanter KHK mit ACS). Das Blutungsrisiko steigt bei zusätzlicher Verwendung von ASS oder NSAR.

Apixaban und Rivaroxaban (33 % hepatisch metabolisiert) können bei Patient*innen mit Leberinsuffizienz zu schweren Blutungskomplikationen führen.

Es gibt Krankheitsbilder und Zustände für die die DOAKs noch nicht evaluiert wurden, bzw. Vitamin K Antagonisten besser geeignet sind. Die Antikoagulation mechanischer Herzklappen und Antiphospholipidsyndrom gehören hierzu.

Fall 2:

Egon, 82 Jahre, ist im Pflegeheim gestürzt. Während der CT-Untersuchung zeigt sich ein intracerebrales Hämatom mit Spot-Sign, also aktiver Kontrastmittelaustritt, welcher einen Hinweis auf eine drohende Vergrößerung des Hämatom gibt. Bei Vorhofflimmern nimmt er Rivaroxaban ein und hat dieses auch vor etwa 2 Stunden getan. Sein Kreatininwert liegt bei 1,7mg/dl. Der Quickwert liegt bei 61%, die aPTT bei 48sek.

Blutung unter DOAK-Therapie

Je nach Art des Notfalls haben wir verschiedene Optionen. Wir können die Wirkung des Medikamentes „Aussitzen“ und die Halbwertzeiten abwarten. Zum Beispiel bei semielektiven Eingriffen. Oder wie in diesem Fall die Wirkung des DOAK antagonisieren.

Was muss ich über den Patienten wissen?

• Wann war die letzte Einnahme ? – Spitzenspiegel nach ca. 3 h
• Wie hoch ist die Dosierung ? – Überdosiert ?
• Wie ist die Leberfunktion ? – zusätzliche Gerinnungsstörung durch Leberinsuffizienz ?
• Wie ist die Nierenfunktion ? – Ausscheidung normal ?
• Wie stark ist die Blutung ? – Wie hoch ist das Blutungsrisiko ?

Allgemeine Maßnahmen

• Blutstillung
  • Lokale Kompression / Damage Control
    • z.B. Druckverband / Packing
  • Endoskopische Blutstillung
  • Radiologische-Interventionelle Verfahren
  • Chirurgische Blutstillung

Und was ist mit Dialyse?

Dialyse ist aufgrund der hohen Proteinbindung der DOAKs nur bei Dabigatran möglich. Seit der Einführung von Idarucizumab ist dies somit überflüssig. Bei den übrigen könnte man eine Plasmapherese erwägen.

Unser Notfallpatient konnte bei dringlicher operativer Indikation und neurologischen Einschränkungen nicht warten und erhielt Andexanet alpha. Die Entscheidungsfindung ist natürlich u.a. von der Blutungsgröße abhängig, welche mit der Mortalität korreliert.

Je nachdem was lokal verfügbar ist, sollte ein Basislabor erfolgen (aPTT, INR, Anti-Xa-Spiegel, soweit verfügbar ECT, TT oder DOAK-Plasmakonzentration). Zunächst sollte man die Grundprinzipien des Gerinnungsmanagements berücksichtigen. Stimmt der pH, Temperatur, ist genug Calcium und Hämoglobin vorhanden. Anschließend kann man ggf. supportiv Tranexamsäure (10-15mg/kgKG) geben. Dabigatran hat eine geringe hyperfibrinolytische Aktivität. Aber all diese Maßnahmen heben die Wirkung des DOAKs nicht auf. Bei der DOAK-Einnahme <4 Stunden kann die Gabe von 50g Aktivkohle erwogen werden. Nicht empfohlen werden die Gaben von Vitamin K, Protamin oder Desmopressin.

Bei der Verwendung eines Antidots muss uns zunächst einmal bekannt sein, welches DOAK eingenommen wurde.

Bei Rivaroxaban und Apixaban ist die Gabe von Andexanet alfa (seit 2019 in D zugelassen) möglich. An Andexanet alpha gebunden können Faktor-Xa-Inhibitoren nicht mehr wirken. Es wirkt als kompetitiver Hemmer an der FXa-Bindungsstelle und konkurriert mit dem FXa-Inhibitor.

Dosierung: Nach einem Initialen Bolus sollte eine weitere Gabe erfolgen, da bereits nach ca. 2-3 Stunden die Wirkung nachlässt. Die Halbwertzeit beträgt ungefähr 4-7 Stunden. Unterschiedlich ist die Dosis je nach eingenommenem FXa-Inhibitor. Bei der Einnahme von Apixaban ist eine niedrigere Dosis Andexanet alfa nötig als nach der Einnahme von Rivaroxaban. Die Dosisfindung ist zudem abhängig wann das Medikament zuletzt eingenommen wurde. Die Indikation ist die lebensbedrohliche oder nicht stillbare Blutung. Es ist nicht indiziert um antikoagulierte Patienten „operabel“ zu machen.

Dosisschema Andexanet alfa (Ondexxya ®)

Die maximale Wirkung tritt 2 Minuten nach dem Bolus ein.

Es werden keine Dosisempfehlungen bei Leber- und Niereninsuffizienz oder im Kindesalter angegeben. Anti-Xa-Tests sind nach der Gabe nicht zu verwerten.

Beschrieben wurde eine Interaktion des Tissue-Pathway-Inhibitors, welches zur Thrombingeneration führen kann. Daher kann auch eine prokoagulatorische Wirkung möglich sein. In der Zulassungsstudie zeigten sich deutlich thromboembolische Adverse Events. Bei der Anwendung am Gesunden traten diese nicht auf. Eine Thromboseprophylaxe sollte nach gestillter Blutung überdacht werden.

Ein im November 2020 erstellter Rote-Handbrief warnt davor, dass nach Anwendung von Andexanet alfa eine anschließende Heparinisierung insuffizient ist. Dieses tritt vor allem in Kraft, wenn für eine OP (z.B. an der Herzlungenmaschine) eine Heparinisierung benötigt wird.

Zur Aufhebung der Wirkung von Edoxaban und Enoxaparin wird Andexanet alfa nicht empfohlen (fehlende Daten).

Die Zulassungsstudie, welche nicht nur bei uns kritisch beäugt wurde, findet ihr im Journal Club April 2019 besprochen ab der 37. Minute.

Als Alternative steht die Substitution mit PPSB. Ammar et al. konnten die Nichtunterlegenheit von 4-Faktor Prothrombin Complex Konzentrat gegenüber Andexanet alfa bei Hirnblutungen zeigen.

Stevens et al. zeigten eine ähnliche Rate an thromboembolischen Ereignissen beim Vergleich der beiden Medikamente.

Zur Behandlung benötigt man laut Packungsbeilage 5-9 Durchstechflaschen. Die Kosten belaufen sich für eine Packungseinheit von 4 Flaschen 15.232€.

Fast schon günstig (~ 2000€) wirkt demnach unser weiteres Medikament.

Idarucizumab (Praxbind ®)

Idarucizumab ist ein Antidot, welches die Wirkung von Dabigatran (Pradaxa®) aufhebt. Es wurde 2015 auf dem deutschen Markt zugelassen. Es handelt sich bei ihm einen humanisierten Fab-Anteil eines IgG1-Antikörpers. Dieser bindet an Dabigatran und inaktiviert es.

Die empfohlene Dosis beträgt 5g Idarucizumab (entsprechend 2 x 2,5mg/50ml Durchstechflaschen). Jede Dosis wird jeweils 5-10 Minuten als Bolus verabreicht. Es findet Anwendung bei lebensbedrohlichen Blutungen unter Dabigatran und im Gegensatz zum Andexanet alfa, ist es zur Antagonisierung bei Notfalleingriffen und dringlichen Operationen zugelassen.

Eine Zweitgabe kann in Betracht gezogen werden, falls erneut eine klinisch relevante Blutung auftritt, oder eine zweite OP geplant wird und noch verlängerte Gerinnungszeiten (aPTT, ECT, dTT = Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben) vorliegen.

Idarucizumab enthält Sorbitol, welches bei Patient*innen mit hereditärer Fruktose-Intoleranz schwere Organschäden bis zum Tod verursachen kann.

Eine anschließende Thromboseprophylaxe sollte in Betracht gezogen werden.

Idarucizumab verursacht eine vorrübergehende Proteinurie, welche nicht als Anzeichen für eine Niereninsuffizienz gewertet werden sollte.

PPSB (Prothrombinkomplex-Konzentrat)

Zusammensetzung: Faktor II, Faktor VII, Faktor IX, Faktor X, Außerdem: Protein C, Protein S, Protein Z

Dosierung: 25-50 U/kgKG i.v. ggf. wiederholen

Evidenz: Dünne Datenlagen – hauptsächlich Studien an Tieren und gesunden Probanden. Aber: Wirkmechanismus macht Sinn (Ersetzen der blockierten Faktoren) und die Therapie hat sich im klinischen Alltag bewährt.

Anästhesie bei DOAK-Therapie

Im Oktober 2021 wurde die AWMF-Leitlinie „Rückenmarksnahe Regionalanästhesien und Thromboembolieprophylaxe/ antithrombotische Medikation“ modifiziert.

Da bei neuroaxialen Verfahren oder Spinalanästhesien spinale und epidurale Hämatome auftreten können, empfiehlt es sich an die Absetzzeiten nach der Empfehlung zu halten. Ebenso findet man Hilfestellung zum Timing der Entfernung periduraler Katheter.

Zudem haben wir uns im Juni 2021 im Beitrag Prämedikation damit befasst.

Operationen unter DOAK-Therapie

Bei Dabigatran muss bei Niereninsuffizienz mit verlängerter Wirkung gerechnet werden und daher vor einer OP deutlich länger pausiert werden. DOAKS – Wann und wie absetzen aus dem Deutschem Ärzteblatt gibt hilfreiche Hinweise dazu. Wenn man Möglichkeit zur Plasmaspiegelkontrolle hat, werden Werte <50pg/ml als sicher operabel angenommen. Messen wir Werte >50pg/ml lohnt sich eine Kontrolle nach 4 Stunden. Pausiert werden, sollte je nach Blutungsrisiko des Eingriffs zumeist 24-48 Stunden vor dem Eingriff. Vor der Entscheidung sollten wir aber immer Informationen zur Nierenleistung unserer Patient*innen einholen.

DOAKs und Kinder (aktualisiert am 19.03.2022)

Bei Edoxaban und Apixaban liegen derzeit keine Empfehlungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen vor.

Edoxaban- Fachinformation: „Es liegen keine Daten bei Patienten unter 18 Jahren vor.“

Apixaban Fachinformation: „Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eliquis bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.“

Bei Dabigatran und Rivaroxaban tut sich etwas:

Dabigatran Fachinformation: „Pradaxa-Kapseln können bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen ab 8 Jahren angewendet werden, die in der Lage sind, die Kapseln im Ganzen zu schlucken. Pradaxa überzogenes Granulat kann bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden, sobald das Kind in der Lage ist, weiche Nahrung zu schlucken. Pradaxa Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen sollte nur bei Kindern unter 1 Jahr angewendet werden.“

Hinsichtlich der EMA-Zulassung (geupdatet zuletzt 13.12.2021) steht:

„Paediatric population : Treatment of venous thromboembolism (VTE) and prevention of VTE recurrence in children and adolescents aged less than 18 years and weighing from 30 kg to 50 kg after at least 5 days of initial parenteral anticoagulation treatment.“

Im Moment steht aber noch in der aktuellen (18.03.22 abgerufenen) Fachinformation von Rivaroxaban 2,5mg aufgeführt, dass „Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto 2,5 mg Tabletten bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Daher wird die Anwendung von Xarelto 2,5 mg Tabletten bei Kindern unter 18 Jahren nicht empfohlen.“

Andererseits gibt es schon eine geänderte BfArM-Empfehlung mit Dosierungen für Rivaroxaban aufgrund einer positiv ausgefallenen Lancet-Studie (Bodyweight-adjusted rivaroxaban for children with venous thromboembolism (EINSTEIN-Jr): results from three multicentre, single-arm, phase 2 studies, Monagle, PaulMonagle, Paul et al. The Lancet Haematology, Volume 6, Issue 10, e500 – e509).  Bayer hat daher ein besser dosierbares Granulat entwickelt.

Referenzen:

Bücher:

Fries, Streif Gerinnungsmanagement in der Intensivmedizin, Springer 2014

Bruhn, Hach-Wunderle, Schambeck, Scharf Hämostaseologie für die Praxis 2. Auflage, Schattauer 2011

Helmut Tschulik et. al; Gerinnung im klinischem Alltag, Auflage 7, Interdisziplinäre Gerinnungsgruppe Steiermark

Paper:

Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, Gibson CM, Curnutte JT, Lawrence JH, Yue P, Bronson MD, Lu G, Conley PB, Verhamme P, Schmidt J, Middeldorp S, Cohen AT, Beyer-Westendorf J, Albaladejo P, Lopez-Sendon J, Demchuk AM, Pallin DJ, Concha M, Goodman S, Leeds J, Souza S, Siegal DM, Zotova E, Meeks B, Ahmad S, Nakamya J, Milling TJ Jr; ANNEXA-4 Investigators. Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med. 2019 Apr 4;380(14):1326-1335. doi: 10.1056/NEJMoa1814051. Epub 2019 Feb 7. PMID: 30730782; PMCID: PMC6699827.

Ammar AA, Ammar MA, Owusu KA, Brown SC, Kaddouh F, Elsamadicy AA, Acosta JN, Falcone GJ. Andexanet Alfa Versus 4-Factor Prothrombin Complex Concentrate for Reversal of Factor Xa Inhibitors in Intracranial Hemorrhage. Neurocrit Care. 2021 Aug;35(1):255-261. doi: 10.1007/s12028-020-01161-5. Epub 2021 Jan 6. PMID: 33403588.

Stevens VM, Trujillo TC, Kiser TH, MacLaren R, Reynolds PM, Mueller SW. Retrospective Comparison of Andexanet Alfa and 4-Factor Prothrombin Complex for Reversal of Factor Xa-Inhibitor Related Bleeding. Clin Appl Thromb Hemost. 2021 Jan-Dec;27:10760296211039020. doi: 10.1177/10760296211039020. PMID: 34541920; PMCID: PMC8642040.

Koscielny J, Rutkauskaite E, Sucker C, von Heymann C. How Do I Reverse Oral and Parenteral Anticoagulants? Hamostaseologie. 2020 Jun;40(2):201-213. English. doi: 10.1055/a-1113-0557. Epub 2020 May 26. PMID: 32455460.

Fey, B., Meurer, A. Thromboembolieprophylaxe in der Orthopädie – Update zur aktuellen S3-Leitlinie Stand 2015. Orthopäde 48, 629–642 (2019). https://doi.org/10.1007/s00132-019-03759-w

Eine prospektive Beobachtungsstudie zum klinischen Verlauf unter Vitamin-K-Antagonisten (VKA) oder direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) Severe hemorrhage associated with oral anticoagulants—a prospective observational study of the clinical course during treatment with vitamin K antagonists or direct oral anticoagulants

Direkte orale Antikoagulanzien – Was im Notfall zu beachten ist Dtsch Arztebl 2021; 118(1-2): A-25 / B-22 Steiner, Thorsten; Schmitz, Lucia Segura; Grau, Armin; Riess, Hanno; Veltkamp, Roland; Poli, Sven

DOAKs im perioperativem Setting: Wann und wie absetzen ? Grönefeld, Gerian Dtsch Arztebl 2018; 115(44): [20]; DOI: 10.3238/PersKardio.2018.11.02.03

Bodyweight-adjusted rivaroxaban for children with venous thromboembolism (EINSTEIN-Jr): results from three multicentre, single-arm, phase 2 studies, Monagle, PaulMonagle, Paul et al. The Lancet Haematology, Volume 6, Issue 10, e500 – e509  

Internet:

Wikipedia Dabigatran https://de.wikipedia.org/wiki/Dabigatranetexilat

https://www.g-ba.de/beschluesse/4176/

https://www.arzneimitteltherapie.de/heftarchiv/2020/04/andexanet-alfa.html

Rote Hand Brief Andexanet alfa November 2020

Rote Hand Brief Andexanet alfa Juni 2020

Fachinformation Eliquis ® – Apixaban

Fachinformation Praxbind ® Idarucizumab

Fachinformation Ondexxya ® – Andexanet alfa

Fachinformation Xarelto ® – Rivaroxaban

Fachinformation Pradaxa ® – Dabigatran

Fachinformation Lixiana ® – Edoxaban

AWMF-Leitlinie „Rückenmarksnahe Regionalanästhesien und Thrombembolieprophylaxe/ antithrombotische Medikation“

Leitfaden der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) Orale Antikoagulation
bei nicht valvulärem Vorhofflimmern 3. Auflage 2019

Kantonsspital Aarau DOAK-Vergleichstabelle

BfArM-Empfehlung für Rivaroxaban abgerufen am 19.03.2022

Podcasts:

Kochbuch Anästhesie Nachtrag DOAK

Kochbuch Anästhesie DOAK oder NOAK

Autoren:

Dr. Ines Severloh

Dr. Thorben Doll

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